Am Universitätsklinikum Augsburg ist am 27. Oktober 2026 ein Forschungsteam des Instituts für Pathologie und Molekulare Diagnostik ausgezeichnet worden. Die Forschenden erhielten den „Publication Award des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung“ für eine Arbeit über genetische Veränderungen bei Darmkrebs. Der Preis wird seit 2023 jährlich an Nachwuchsforschende für herausragende Arbeiten zur Onkologie vergeben.

Veröffentlicht wurde die Studie in der Fachzeitschrift npj Precision Oncology. Im Mittelpunkt stehen bestimmte Formen des Dick- und Enddarmkrebses, des kolorektalen Karzinoms. In Deutschland erkranken daran jedes Jahr etwa 61.000 Menschen – damit ist diese Krebsart die zweithäufigste Krebserkrankung. Wird der Tumor spät entdeckt, bleiben Behandlungsmöglichkeiten und Überlebenschancen allerdings weiterhin begrenzt.

Wenn der Mikrosatelliten-Test nicht reicht

Kolorektale Tumoren sind nicht alle gleich. Sie unterscheiden sich klinisch und molekular und lassen sich in verschiedene Subtypen einteilen. Einige sprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren, kurz ICI, an, andere nicht. Um geeignete Tumoren zu finden, wird bislang häufig nach einer Mikrosatelliteninstabilität gesucht.

Genau hier setzt die Augsburger Untersuchung an. Sie befasst sich mit Tumoren, die Veränderungen im Gen POLE tragen. Ihre DNA-Reparatur funktioniert grundsätzlich, weshalb solche Tumoren übersehen werden können, wenn ausschließlich der Mikrosatellitenstatus betrachtet wird. Trotzdem können POLE-Mutationen eine hohe Zahl von Veränderungen im Erbgut der Tumorzellen verursachen. Für das Immunsystem wirken die Zellen dadurch unter Umständen fehlerhaft.

Tumorzellen können die Immunabwehr bremsen. Immuntherapien sollen diese Hemmung aufheben – vereinfacht gesagt: Die körpereigene Abwehr soll wieder freie Sicht bekommen. Ziel der Studie war deshalb, POLE-veränderte Tumoren anhand von Daten aus üblichen Krebsdiagnostik-Untersuchungen leichter aufzuspüren.

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Dafür werteten die Forschenden 675 Darmkrebsfälle aus. In 15 Fällen fanden sie besonders viele Veränderungen im Erbgut der Tumorzellen. Bei fünf dieser 15 Tumoren lagen relevante Veränderungen im POLE-Gen vor. Weitere Untersuchungen und Daten des Universitätsklinikums Heidelberg bestätigten die Ergebnisse.

Die Routineuntersuchungen können demnach Hinweise auf seltene POLE-veränderte Tumoren liefern, auch wenn diese beim alleinigen Blick auf den Mikrosatellitenstatus nicht auffallen. Auffällige Fälle könnten anschließend gezielt weiter untersucht werden. So ließen sich künftig möglicherweise mehr Patientinnen und Patienten identifizieren, deren Tumoren für individuell abgestimmte Behandlungen – eventuell auch Immuntherapien – infrage kommen.

POLE ist nicht nur eine Tumorspur

Das Gen spielt auch bei erblichen Krankheitsbildern eine Rolle. Heterozygote pathogene Keimbahnvarianten in POLE erhöhen das Risiko für kolorektale Karzinome. Die sogenannte „Colorectal cancer 12“ ist durch eine Veranlagung zu kolorektalen Adenomen und Karzinomen gekennzeichnet. Betroffene können wenige, aber auch zahlreiche Polypen entwickeln; das durchschnittliche Alter bei der Erstdiagnose liegt bei etwa 40 Jahren.

Bei der Polymerase-Proofreading-assoziierten Polyposis, kurz PPAP, treten multiple Adenome und Dickdarmkrebs familiär gehäuft auf. Auslöser sind pathogene Keimbahnvarianten in POLE oder POLD1. Die beiden Gene kodieren die DNA-Polymerasen Epsilon beziehungsweise Delta.

Das mögliche Spektrum reicht darüber hinaus. Bei schätzungsweise 7 bis 12 Prozent der Endometriumkarzinome werden Trägerinnen oder Träger einer pathogenen POLE-Variante gefunden. Eine pathogene POLD1-Variante könnte an der Entstehung endometrioider Adenokarzinome des Ovars beteiligt sein; für andere Subtypen von Ovarialkarzinomen ist eine solche Beteiligung möglicherweise nicht gegeben. Pathogene POLE-Varianten können außerdem mit einem ungewöhnlichen Phänotyp des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, NSCLC, verbunden sein.

Noch erforscht wird, ob weitere Erkrankungen zum POLE-Spektrum gehören. Genannt werden bösartige solide Tumoren, Urothelkarzinom, Basalzellkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Plattenepithelkarzinom des Penis, Blasenkarzinom, Kopf- und Nackenkarzinom, Magenkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom, nicht-klarzelliges Nierenzellkarzinom, seröses Adenokarzinom des Endometriums, diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, reifes T-Zell- und NK-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, adnexales Karzinom, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und Mantelzell-Lymphom.

In einigen Studien wurden pathogene POLE-Varianten auch als Ursache des FILS-Syndroms beschrieben. Zu den Merkmalen zählen Gesichtsdysmorphismus, Immunschwäche, Livedo und Kleinwuchs. Vereinzelt tritt bei Trägerinnen und Trägern solcher Varianten außerdem das IMAGE-Syndrom auf – mit intrauteriner Wachstumsverzögerung, metaphysärer Dysplasie und verkürzten Gliedmaßen, kongenitaler adrenaler Hypoplasie sowie Genitalanomalien.

Ein anderer Reparaturweg: MUTYH-assoziierte Polyposis

In der erblichen Darmkrebsdiagnostik fällt daneben die MUTYH-assoziierte Polyposis, kurz MAP, ins Gewicht. Sie ist selten und tritt bei etwa einer von 20.000 bis einer von 60.000 Personen auf. Typisch sind Dutzende bis Hunderte adenomatöse Dickdarmpolypen, die sich im Verlauf zu kolorektalen Karzinomen entwickeln können. Seltener werden sessile oder hyperplastische Polypen beobachtet.

Das durchschnittliche Diagnosealter liegt bei 45 Jahren. Die Polypenbildung kann aber bereits Jahre vorher symptomlos beginnen – ein tückischer, leiser Prozess. Unbehandelt beträgt das Lebenszeitrisiko für Darmkrebs etwa 70 bis 80 Prozent. Regelmäßige Koloskopien und die Entfernung aller Polypen senken es deutlich. Bei bis zu einem Drittel der Betroffenen entstehen vor einem kolorektalen Karzinom allerdings keine oder nur sehr wenige Polypen.

Bei etwa 25 Prozent bilden sich zusätzlich Polypen im Zwölffingerdarm. Das Lebenszeitrisiko für ein Duodenalkarzinom liegt bei etwa 4 Prozent, weshalb eine endoskopische Kontrolle des oberen Magen-Darm-Trakts empfohlen wird. Lassen sich nicht mehr alle Polypen endoskopisch entfernen oder liegt bereits ein Karzinom vor, kann eine operative Entfernung des Dickdarms, eine Kolektomie, erforderlich werden. Auch danach muss der verbliebene Enddarm regelmäßig auf neu entstandene Polypen kontrolliert werden.

Hinter MAP stehen biallelische Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen – Veränderungen also sowohl der mütterlichen als auch der väterlichen Genkopie. Meist stammen die Mutationen von beiden Eltern. Normalerweise hilft MUTYH bei der Reparatur oxidativer DNA-Schäden. Fällt diese Funktion aus, nimmt die genetische Instabilität zu, und die Tumorentstehung kann sich beschleunigen. Vererbt wird MAP autosomal-rezessiv.

Kinder von MAP-Betroffenen erben immer eine mutierte MUTYH-Genkopie und sind damit in der Regel Anlageträger, erkranken aber nicht selbst. Ein Erkrankungsrisiko für ihre Kinder entsteht erst, wenn auch der andere Elternteil MUTYH-Anlageträger ist. Die Wahrscheinlichkeit dafür liegt in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 1,5 Prozent. Ist der andere Elternteil ebenfalls Anlageträger, erbt jedes Kind mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent auch von ihm eine Mutation und kann an MAP erkranken.

Bei Geschwistern von MAP-Betroffenen liegt die Wahrscheinlichkeit, zwei mutierte Genkopien zu tragen, bei 25 Prozent; 50 Prozent tragen voraussichtlich eine mutierte Genkopie. Für Geschwister und andere Risikopersonen ist ab dem 18. Lebensjahr eine prädiktive genetische Testung möglich.</p