In Münster zeichnet sich ein zusätzlicher Behandlungsansatz für das seltene GLUT1-Defizit-Syndrom ab. Die angeborene Erkrankung verhindert, dass ausreichend Glukose ins Gehirn gelangt. Mögliche Folgen sind epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen und Entwicklungsstörungen. Ein Forschungsteam der Universität Münster und des Universitätsklinikums Münster hat deshalb gemeinsam mit US-Partnern einen bisher nicht erkannten Stoffwechselweg untersucht.

Im Mittelpunkt steht L-Fucose. Der Zuckerbaustein könnte künftig zusätzlich zu einer ketogenen Ernährung eingesetzt werden. Eine Studie im Fachjournal „Journal of Neurology“ beschreibt die Entwicklung und die biochemischen Veränderungen des weltweit ersten Patienten, der mit L-Fucose behandelt wurde. Die Ergebnisse sind noch kein fertiger Therapiefahrplan, aber sie öffnen eine Tür, die bislang niemand so recht gesehen hatte.

Wenn dem Gehirn der Brennstoff fehlt

Das GLUT1-Defizit-Syndrom – auch Enzephalopathie durch GLUT1-Defekt, De-Vivo-Krankheit oder GLUT1-Mangel-Syndrom genannt, auf Englisch „GLUT1 deficiency syndrome“ – ist eine genetisch bedingte Erkrankung mit neurologischen Entwicklungs- und Funktionsstörungen. Ursache ist eine Veränderung im Gen SLC2A1 auf Chromosom 1 am Genlokus p35–p31.3. Das Gen enthält die Bauanleitung für GLUT1, ein aus 492 Aminosäuren bestehendes Membranprotein und einen wichtigen Glukosetransporter.

GLUT1 ist vor allem dafür zuständig, Glukose über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn zu bringen und die Glukoseaufnahme in roten Blutkörperchen, den Erythrozyten, zu ermöglichen. Mutationen können die Bildung des GLUT1-Proteins vermindern oder seine Transportaktivität beeinträchtigen. Meist entsteht die Erkrankung durch eine heterozygote Neumutation; die Vererbung erfolgt autosomal-dominant, sehr selten autosomal-rezessiv. Bei vererbten Fällen weist meist ein Elternteil eine leichtere Form des Syndroms auf.

Beschrieben sind große und kleine Deletionen sowie Nonsense- und Missense-Mutationen. Je nach Veränderung fällt der Glukosetransport unterschiedlich stark aus – entsprechend breit ist das Spektrum der Beschwerden. Die Erkrankung beginnt neonatal oder im Kleinkindalter. Möglich sind Mikrozephalie, psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Ataxie und weitere neurologische Störungen. Der Phänotyp ist unterschiedlich ausgeprägt; auch mehrere atypische Varianten wurden dokumentiert.

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Leitsymptom sind epileptische Krampfanfälle, deren Häufigkeit und Schwere stark variieren. Bei etwa zehn Prozent der Betroffenen treten allerdings keine Krampfanfälle auf. Seit der Erstbeschreibung 1991 wurden bis 2002 weniger als 100 Patientinnen und Patienten dokumentiert. Das Gehirn verbraucht bei Erwachsenen etwa 20 Prozent und bei Kindern bis zu 80 Prozent der gesamten im Körper vorhandenen Glukose – da fällt ein gestörter Nachschub naturgemäß ordentlich ins Gewicht.

Ketone als Ersatz, Fucose als neue Spur

Eine kausale Therapie war nach dem Stand von 2016 nicht verfügbar, eine Heilung ist auch derzeit nicht möglich. Die wichtigste Behandlung bleibt eine strikt ketogene, fettreiche und sehr kohlenhydratarme Ernährung. Sie liefert dem Gehirn Ketonkörper als alternative Energieträger und kann vor allem die Häufigkeit epileptischer Anfälle reduzieren. Die Ernährungsumstellung sollte möglichst früh erfolgen; nach den vorliegenden Angaben kann die ketogene Diät bis in die Pubertät fortgeführt werden. Auch Triheptanoin wurde in klinischen Studien untersucht. Der Stoff wird zu Ketonkörpern abgebaut und kann dadurch die Wirkung der ketogenen Ernährung verstärken.

Doch die ketogene Ernährung lindert die Beschwerden nicht bei allen Betroffenen ausreichend. Hier setzt die Münsteraner Untersuchung an. GLUT1 transportiert neben Glukose auch L-Fucose ins Gehirn. Diese Erkenntnis bildete die Grundlage für die weiteren Analysen – und führte zu einem überraschenden Befund: Die Forschenden stellten einen zuvor nicht erkannten Fucose-Mangel als mögliches Problem der Erkrankung fest.

Fucose ist nicht mit Fruktose beziehungsweise Fruchtzucker gleichzusetzen. Der Zuckerbaustein wird in Proteine und Lipide eingebaut und spielt unter anderem bei der Entwicklung von Nervenbahnen und bei der Bildung von Synapsen eine Rolle. Diese Prozesse sind auch für Lernen und Gedächtnis wichtig. Fucose kommt unter anderem in Braunalgen vor und kann daraus extrahiert werden. Für eine medizinische Anwendung müsste sie allerdings in geeigneter Qualität und ausreichender Menge verfügbar sein.

Ein Junge, 18 Monate Behandlung

Bei einem Jungen fanden die Forschenden niedrige Fucose-Werte im Blut, in den roten Blutkörperchen und in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Außerdem war die Fucosylierung verschiedener Proteine vermindert. Bei diesem Vorgang werden Fucose-Bausteine an Proteine und andere Moleküle angeheftet; gerade für das Nervensystem ist er wichtig.

Die Befunde deuten darauf hin, dass eine gestörte Fucoseversorgung und Fucosylierung an der GLUT1-Erkrankung beteiligt sein könnten. Bei dem Jungen war bereits im Alter von zwei Monaten eine schwere Form diagnostiziert worden. Ab dem Alter von 22 Monaten erhielt er zusätzlich zur bestehenden Behandlung 18 Monate lang L-Fucose.

Nach einem vollständigen Entwicklungsstillstand berichteten die Eltern und die behandelnden Fachkräfte schon nach zwei Monaten von einer deutlich beschleunigten Entwicklung. Der Junge lernte, sich zu rollen, seinen Kopf besser zu kontrollieren, erstmals sozial zu interagieren und wechselseitig zu spielen. Seine Entwicklung setzte sich im weiteren Behandlungsverlauf schrittweise fort. Das klingt nach kleinen Schritten, ist in diesem Zusammenhang aber ein großer Unterschied im Alltag.

Während der Behandlung stiegen die Fucose-Werte im Körper an. Die allgemeine Protein-Fucosylierung normalisierte sich in den untersuchten roten Blutkörperchen, im Blutplasma und in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Eine Ausnahme blieb das vorwiegend im zentralen Nervensystem gebildete Protein Beta-Trace: Dessen Fucosylierung war trotz der Behandlung weiterhin vermindert.

Was jetzt noch offen ist

Die Ergebnisse sprechen dafür, dass L-Fucose künftig ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung von GLUT1-Patientinnen und -Patienten werden könnte – zusätzlich zur ketogenen Ernährung. Die Forschenden vermuten, dass unzureichende Behandlungsergebnisse teilweise auf den Fucose-Mangel zurückzuführen sein könnten. Ob sich der beobachtete Effekt auf weitere Betroffene übertragen lässt, muss sich erst zeigen.

Eine klinische Studie in den USA soll den Ansatz deshalb an mehreren Patientinnen und Patienten weiter untersuchen. Bis dahin bleibt die L-Fucose-Behandlung ein einzelner, sorgfältig zu prüfender Ansatz. Für Familien, die mit epileptischen Anfällen, Bewegungsstörungen oder ausbleibenden Entwicklungsschritten leben, ist allein die neue Spur dennoch mehr als eine Fußnote in einem Laborbefund.

Der Forschungsstand bleibt dabei in Bewegung: Die GLUT1-Erkrankung ist äußerst selten, meist autosomal-dominant vererbt und häufig durch Neumutationen verursacht. Bislang kann eine ketogene Diät die Symptome kontrollieren oder lindern, aber nicht die Ursache beseitigen. In Münster wird nun an einer zusätzlichen biochemischen Stellschraube gedreht – mit einem Zucker, der aus Braunalgen stammen kann und mit Fruchtzucker schlicht nichts zu tun hat.