In Hamburg ist PD Dr. med. Gunnar Brandhorst mit dem Förderpreis Digitales Labor ausgezeichnet worden. Der Preis ging an ihn für die Entwicklung der webbasierten Anwendung „ReferenceRangeR“. Überreicht wurde die Auszeichnung am Mittwochabend von Prof. Thomas Streichert, Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL).

Die Preisverleihung der MedLabAwards eröffnete den Deutschen Kongress für Laboratoriumsmedizin (DKLM) 2026. Gestiftet wird der Förderpreis von der Limbach Gruppe. Er würdigt digitale Innovationen, die einen unmittelbaren Nutzen für die Laboratoriumsmedizin haben. Brandhorst arbeitet am Universitätsinstitut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin des Klinikums Oldenburg.

Wenn Laborwerte nicht einfach nur Zahlen sind

„ReferenceRangeR“ bündelt komplexe statistische Verfahren zur Schätzung von Referenzintervallen in einer intuitiven Benutzeroberfläche. Für Laboratorien ist das keine Spielerei: Referenzintervalle werden gebraucht, um Laborbefunde einzuordnen und klinische Entscheidungen zu treffen.

Nach ISO 15189 müssen diese Intervalle regelmäßig überprüft werden. Das kann aufwendig und teuer sein, vor allem, wenn direkte Studien mit eigens ausgewählten Referenzpersonen nötig sind. Die Anwendung erlaubt die Übernahme vorhandener Labordaten, den Vergleich verschiedener indirekter Berechnungsmethoden sowie die Prüfung geschlechts- und altersabhängiger Stratifizierungen. Spezielle Statistik- oder Programmierkenntnisse sind laut Artikel für die Nutzung nicht erforderlich.

Die methodische Qualität der Arbeit wurde durch eine Publikation im Fachjournal „Clinical Chemistry and Laboratory Medicine“ bestätigt. Streichert hob außerdem Brandhorsts langjähriges Engagement in der DGKL-Arbeitsgruppe zu Entscheidungs- und Referenzgrenzen hervor. Am Donnerstag wird der DKLM 2026 mit dem wissenschaftlichen Hauptkongress im Congress Center Hamburg fortgesetzt.

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Richtgrenzen, Referenzwerte und klinische Schwellen

Die DGKL unterscheidet bei den Richtgrenzen drei Bereiche. Referenzintervalle enthalten definitionsgemäß 95 % der Ergebnisse nicht kranker Menschen. Entscheidungsgrenzen ermöglichen die Trennung zwischen krank und nicht krank. Aktionsgrenzen wiederum sind empirisch festgelegte Grenzen, deren Über- oder Unterschreitung mit einer Handlungsempfehlung verbunden ist. Statistische Verfahren spielen bei der Ermittlung und Validierung all dieser Intervalle und Grenzen eine zentrale Rolle.

Die Arbeit an diesem Themenfeld reicht in der DGKL lange zurück. Prof. Dr. Rainer Haeckel, Dipl.-Math. Werner Wosniok und Dr. Farhad Arzideh arbeiteten über Jahre dazu. Aus einer zunächst losen Zusammenarbeit entstand 2007 die Arbeitsgruppe Richtgrenzen der DGKL; seit Anfang 2020 besteht sie als Sektion. Sie tagt in der Regel zweimal jährlich, bietet Kurse zur Nutzung indirekter Methoden für die Referenzgrenzenschätzung an und publiziert Algorithmen sowie erhobene Daten.

Zu ihren Zielen gehören Verfahren zur Ermittlung von Referenzintervallen, Entscheidungsgrenzen und Aktionsgrenzen. Ebenso geht es um die Abschätzung ihrer Validität, die Bewertung von Laborbefunden und Methodenvergleichen – mit Lösungen für die Anwendung in der Patientenversorgung. Die Ergebnisse werden veröffentlicht und bei Kleinkonferenzen sowie Workshops im Rahmen der Jahreskongresse vorgestellt.

Ein praktisches Beispiel ist der Reference Limit Estimator (RLE). Klinisch-chemische Laboratorien erfassen täglich zahlreiche Messwerte samt Informationen wie Datum der Probennahme, Alter und Geschlecht. Weil der Anteil pathologischer Werte bei den meisten Messgrößen im Verhältnis zur Gesamtzahl der Messwerte gering ist, können indirekte Verfahren aus großen Datensätzen obere und untere Referenzgrenzen schätzen – auch alters- und geschlechtsspezifisch.

Ab Version 50 unterstützt der Reference Limit Estimator das TML-Verfahren von Farhad Arzideh und weiteren Autoren sowie das TMC-Verfahren von Werner Wosniok. Gegenüber der direkten Methode mit einem eigens ausgewählten Referenzkollektiv liegen die benötigten Daten bereits in den Labor-Datenbanken. Die zeitaufwendige Auswahl und Untersuchung von Referenzpersonen entfällt. Große Probandenzahlen für zusätzliche Stratifizierungen, etwa nach Alter, wären organisatorisch, finanziell und zeitlich schwer zu realisieren; außerdem kann die Repräsentativität eines ausgewählten Referenzkollektivs problematisch sein.

Bei schlecht standardisierten Messmethoden lassen sich Referenzgrenzen eines Labors allerdings nicht ohne Weiteres auf andere Laboratorien übertragen. Laborinterne Messdaten ermöglichen laborbezogene Referenzgrenzen. Allgemeingültige Referenzgrenzen können ermittelt werden, wenn mehrere Laboratorien Daten beisteuern und die Messprozedur ausreichend standardisiert ist.

Bedient wird der RLE über eine Microsoft-Excel-Oberfläche. Ursprünglich wurde er für Excel 2003/2010 32-Bit entwickelt; seit Version 50 werden 64-Bit-Versionen benötigt, beispielsweise Excel 2021. Die umfangreichen statistischen Berechnungen laufen mit dem Statistikprogramm R und Zusatzmodulen. Die letzte geprüfte R-Version ist 4.4.1, 64-Bit. Statistische Ergebnisse und Grafiken werden teilweise wieder in die Excel-Oberfläche übertragen, deren Sprache im Tool angepasst werden kann.

Verfügbar sind der Reference Limit Estimator als ZIP-Datei in der Version RLE50 20231002 und ein PDF-Handbuch in der Version 20180426. Die Sektion Richtgrenzen entwickelte außerdem ein Konzept, um die zulässige Messunsicherheit aus dem Referenzintervall abzuleiten. Berücksichtigt werden die zulässige Impräzision und der zulässige Bias. Konzept und Algorithmen wurden 2015 in „Clinical Chemistry and Laboratory Medicine“ veröffentlicht.

Das Excel-Programm berechnet automatisch die zulässige Messunsicherheit beziehungsweise den zulässigen Variationskoeffizienten (pCVA) sowie die zulässigen Grenzen der Abweichung eines Einzelwertes gemäß RiliBÄK 2008 (∆max). Die zugehörige Tabelle umfasst nahezu alle Messgrößen der RiliBÄK 2008. Zusätzlich wird ein R-Skript mit Anleitung für TMC angeboten, ein Verfahren zur indirekten Schätzung von Referenzintervallen mittels „truncated minimum chi-square approach“.

ReferenceRangeR macht den Umweg kürzer

ReferenceRangeR ist eine browserbasierte Plattform zur Schätzung von Referenzbereichen aus Real-World-Daten. Unterstützt werden TML, TMC, RefineR, kosmic und reflimR. Daten lassen sich per Copy-and-paste im Browser importieren; zusätzliche Software ist nicht erforderlich. Vorab können die Datensätze nach Geschlecht und Alter selektiert oder stratifiziert werden.

Bereitgestellt wird die Plattform von der Universitätsmedizin Oldenburg: https://kc.uol.de/referenceranger/. Vorsitzender ist Prof. Dr. med. Thomas Streichert, Köln. Ein kleines Detail, das im Laboralltag ziemlich groß werden kann: Der Rechnerweg wird kürzer, während die Datengrundlage breiter bleibt.

Warum „normal“ schnell in die Irre führt

Bei der Bewertung von Laborwerten müssen Referenzintervalle (RI) und klinische Entscheidungsgrenzen (Clinical Decision Limits, CDL) auseinandergehalten werden. Referenzintervalle beruhen auf der Verteilung von Messergebnissen gesunder Referenzpersonen und umfassen in der Regel die mittleren 95 % der Werte – vom 2,5. bis zum 97,5. Perzentil. Sie beschreiben also, in welchem Bereich sich die meisten Messwerte einer Population ohne offensichtliche Erkrankung befinden.

„Normal“ ist dafür ein tückisches Wort. Referenzintervalle können regional und populationsabhängig variieren. Ein Wert innerhalb des Intervalls schließt eine Erkrankung oder ein Risiko nicht aus. Und bei Gesunden liegen definitionsgemäß etwa 5 % der Werte außerhalb; ungefähr jeder 20. Wert kann deshalb als auffällig markiert werden. Werden kaum Werte außerhalb gefunden, könnten die Grenzen sogar zu weit gefasst sein.

Klinische Entscheidungsgrenzen setzen dagegen eine Schwelle, ab der etwa das Risiko für eine Erkrankung steigt, eine Diagnose gestellt oder eine Behandlung begonnen werden kann. Sie beruhen auf klinischen Endpunkten wie Mortalitätsdaten, prospektiven Kohortenstudien oder ROC-Analysen und werden meist von Fachgesellschaften in Empfehlungen und Leitlinien festgelegt. Dass unterschiedliche Fachgesellschaften dabei voneinander abweichende Grenzwerte empfehlen können, macht die Sache nicht gerade