Am Universitätsklinikum Würzburg haben Forschende eine seltene Variante des Schmerzkanals TRPA1 untersucht. Das Ergebnis klingt zunächst widersprüchlich: Der Kanal arbeitet schwächer – und der betroffene Patient hat trotzdem starke, chronische Schmerzen. Die Studie zur Variante H560D befasst sich damit, warum das so sein kann. Beteiligt waren neben dem Universitätsklinikum Würzburg die Medizinische Hochschule Hannover und die RWTH Aachen.

TRPA1 ist ein Ionenkanal, der an der Wahrnehmung von Schmerzreizen beteiligt ist. Die Mutation NM_007332.3:c.1678C>G (His560Asp; H560D) verringert seine elektrophysiologische Aktivität. Beim untersuchten 43-jährigen Mann wurde jedoch eine Small Fiber Neuropathie (SFN) bestätigt. Er litt unter starken Schmerzen an den Extremitäten und im Bauch.

Der Kanal kommt offenbar nicht richtig an

Die Forschenden fanden eine Erklärung, die über die reine Messung der Kanalaktivität hinausgeht: H560D stört offenbar den Transport innerhalb der Nervenzellen. TRPA1 gelangt nicht korrekt an die Zelloberfläche, sondern ist an seinem vorgesehenen Wirkort fehlerhaft verteilt. Genau diese räumliche Verschiebung könnte die neuropathischen Beschwerden erklären.

Für die Untersuchung wurde der Patient zunächst vollständig neurologisch untersucht. Anschließend entnahmen die Forschenden per Hautstanzbiopsie Material, aus dem sie induzierte pluripotente Stammzellen und daraus sensorische Neuronen entwickelten. Diese Zellen waren elektrisch erregbar und exprimierten typische neuronale sowie periphere Marker. Untersucht wurden sie mittels Immunzytochemie, qRT-PCR und Patch-Clamp-Verfahren.

Zusätzlich brachten die Forschenden hTRPA1_H560D in menschliche embryonale Nierenzellen, sogenannte HEK293-Zellen, ein. Zum Einsatz kamen Kalziumflussmessungen, Kalzium-Bildgebung und ebenfalls Patch-Clamp-Analysen. Die Variante zeigte gegenüber Allylisothiocyanat eine geringere Empfindlichkeit – in den sensorischen Neuronen mit P < 0,001, in den transfizierten HEK293-Zellen mit P < 0,05.

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Auch die Patch-Clamp-Messungen passten dazu: Zellen mit TRPA1_H560D erzeugten nach Gabe von Agonisten geringere Ströme als Zellen mit normalem TRPA1 (P < 0,05). Die Variante verringerte zudem die TRPA1-Expression (P < 0,001), beeinträchtigte die Lokalisation des Kanals an der Zellmembran (P < 0,05) und störte seine Glykosylierung. Die Lebensfähigkeit der HEK293-Zellen blieb dagegen unbeeinträchtigt.

In beiden In-vitro-Modellen verhielt sich TRPA1_H560D damit wie eine Funktionsverlust-Variante – trotz der Schmerzen, die beim Patienten beobachtet wurden. Ein stärker aktivierter Kanal ist also nicht die einzige denkbare Ursache. Ein gestörter Membrantransport infolge veränderter Glykosylierung könnte ebenfalls zur Schmerzentstehung beitragen. Irgendwie liegt der entscheidende Hinweis hier nicht in der Lautstärke des Signals, sondern darin, wo der Kanal überhaupt sitzt.

Was die Studie für die Diagnostik bedeutet

Die Ergebnisse zeigen, dass sich die klinische Schmerzintensität nicht allein anhand der gemessenen Ionenkanalaktivität beurteilen lässt. Transport und räumliche Verteilung der Kanäle innerhalb der Nerven sind offenbar ebenso wichtig. Varianten mit unklarer klinischer Bedeutung sollten deshalb in der medizinischen Praxis vorsichtig interpretiert werden.

Die Studie basiert auf biochemischen und zellbiologischen Untersuchungen sowie auf patienteneigenen, im Rahmen der Studie erzeugten Nervenzellen. Eine Aufnahme dieser Nervenzellen erschien auf dem Titelbild der betreffenden Ausgabe des Fachjournals PAIN. Veröffentlicht wurde die Arbeit von Schottmann et al. in Pain, 167(10), Seiten 2375–2390 (2026), DOI: 10.1097/j.pain.0000000000004078. Als Veröffentlichungsdatum ist der 27. Juli 2026 angegeben; die Ergebnisse erschienen in der Oktoberausgabe 2026. Die Publikation trägt außerdem die PMID 42505153. Gefördert wurde das Forschungsprojekt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG).

Langfristig könnten solche Befunde präzisere diagnostische Ansätze bei Small Fiber Neuropathie ermöglichen und genetische Faktoren in der Diagnostik stärker ins Blickfeld rücken. Gerade bei einem Krankheitsbild, dessen Beschwerden und Auslöser so unterschiedlich ausfallen können, ist das keine Kleinigkeit.

Wenn kleinste Nervenfasern Alarm schlagen

Small Fiber Neuropathy bezeichnet eine Schädigung kleiner peripherer Nervenfasern: der myelinisierten Aδ-Fasern und der unmyelinisierten C-Fasern. Sie liegen unter anderem in der Haut, in peripheren Nerven und verschiedenen Organen, wo sie an der Hautinnervation und an der Regulation innerer Organe beteiligt sind. Klassifiziert wird die Erkrankung unter ICD-10 G62 „Sonstige Neuropathien“, genauer G62.88 „Sonstige näher bezeichnete Polyneuropathien“.

Typisch sind brennende Schmerzen, vor allem an den unteren Extremitäten. Sie können aber auch stechen, tief sitzen, jucken oder sich elektrisch anfühlen – von mild bis sehr stark. Manche Betroffene erleben die Beschwerden vor allem in Ruhe und nachts, bei anderen nehmen die Nervenschmerzen während oder nach körperlicher Belastung zu. Der Verlauf ist häufig langsam fortschreitend, es gibt aber auch akut beginnende Formen, etwa nach einer Infektion.

Das Beschwerdebild ist breit. Zu den Plussymptomen gehören ausgeprägte Nervenschmerzen an Händen, Füßen oder anderen Körperstellen, Allodynie und Hyperalgesie, Parästhesien und Dysästhesien, Juckreiz sowie ein gesteigertes Kälte- oder Wärmeempfinden. Auch Muskelschmerzen und Krämpfe kommen vor. Minussymptome reichen von vermindertem Schmerzempfinden bis zur Analgesie über eine verringerte Druck- oder Berührungsempfindlichkeit, Taubheitsgefühle, vermindertes Kälte- oder Wärmeempfinden und örtliche Hautstörungen. Sind autonome Nervenfasern beteiligt, können vielfältige Störungen des autonomen Nervensystems dazukommen.

Bei der längenabhängigen Form beginnen die Beschwerden meist an Händen und Füßen, oft symmetrisch, und breiten sich später zu Beinen, Armen und dem Körperstamm aus. Die längenunabhängige Form hält sich nicht an die typische Strumpf- oder Handschuhverteilung: Sie kann asymmetrisch an proximalen Extremitäten, am Körperstamm, im Gesicht oder in einzelnen fleckartigen Bereichen auftreten. Diese Form kommt möglicherweise häufiger bei Frauen und jüngeren Menschen vor und ist stärker mit immunvermittelten Erkrankungen verbunden.

Diagnose zwischen Hautbiopsie und Stehtest

Im Mittelpunkt der Diagnostik stehen eine ausführliche klinische Untersuchung und die Anamnese, vor allem bei der Suche nach der Ursache. Nervenleitgeschwindigkeit und Elektromyografie sind meist unauffällig, weil sie überwiegend große Nervenfasern erfassen. Eine Hautstanzbiopsie zur Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte hat deshalb einen hohen diagnostischen Stellenwert – im Fall der beschriebenen Studie war sie zugleich der Ausgangspunkt für die Zellmodelle.

Ergänzend können quantitative sensorische Testungen (QST) das Schmerz-, Temperatur- und Vibrationsempfinden untersuchen. Der quantitative sudomotorische Axonreflex-Test (QSART) beurteilt autonome Schweißdrüsenfasern. Bei orthostatischen Herz-Kreislaufstörungen kommen der aktive Stehtest, also der Schellong-Test, der passive NASA-Lean-Test und gegebenenfalls eine Kipptischuntersuchung zum Einsatz.

Die Ursachen reichen weit. Primäre beziehungsweise hereditäre Auslöser sind unter anderem Erythromelalgie, Natriumkanalerkrankungen, Amyloidose, Morbus Fabry, hereditäre sensible und autonome Neuropathien, das Ehlers-Danlos-Syndrom und das Marfan-Syndrom. Zu den sekundär-metabolischen Ursachen zählen Diabetes mellitus, gestörte Glukosetoleranz, Hypothyreose und Vitamin-B12-Mangel. Die häufigste sekundäre Ursache ist Diabetes mellitus beziehungsweise eine gestörte Glukosetoleranz.

Autoimmunvermittelt kann SFN bei Sjögren-Syndrom, Sarkoidose, Lupus erythe