Gleich zwei Würzburger Wissenschaftler erhalten einen Starting Grant des Europäischen Forschungsrats (ERC): Dr. Tom Beneke vom Biozentrum der Universität Würzburg und Dr. Karl Petri vom Universitätsklinikum Würzburg. Beide bekommen jeweils 1,5 Millionen Euro für fünf Jahre. Die Förderung richtet sich an Nachwuchsforschende mit herausragender wissenschaftlicher Erfolgsbilanz und neuen Forschungsideen.

Beneke ist 35 Jahre alt und Molekularbiologe. Er untersucht tropische Leishmania-Parasiten, die durch Sandmücken übertragen werden und jedes Jahr Millionen Menschen infizieren. Zugelassene Impfstoffe gibt es bislang nicht, zugleich verlieren Medikamente zunehmend ihre Wirksamkeit. Im Projekt „PERSIST“ will Beneke deshalb die genetischen Grundlagen von Arzneimittelresistenzen erforschen. Langfristig soll daraus die Grundlage für wirksamere Therapien entstehen.

CAR-T-Zellen künftig direkt im Körper erzeugen

Karl Petri arbeitet am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie des Universitätsklinikums Würzburg, an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II. Sein Ziel: CAR-T-Zellen sollen künftig nicht mehr aufwendig außerhalb des Körpers hergestellt, sondern direkt in den Patientinnen und Patienten erzeugt werden. Dafür will er CRISPR-2.0-Methoden einsetzen. In den kommenden fünf Jahren soll die Basis für klinische Studien entstehen.

Bislang werden T-Zellen aus dem Blut gewonnen und im Labor genetisch verändert. Dort erhalten sie die Bauanleitung für chimäre Antigenrezeptoren, kurz CARs. Diese Rezeptoren erkennen Krebszellen und helfen den T-Zellen, sie zu zerstören. Anschließend werden die veränderten Zellen zurück in den Körper übertragen. Seit der ersten Zulassung im Jahr 2017 hat dieses Verfahren die Behandlung bestimmter Leukämien, Lymphome und des multiplen Myeloms verändert; bei einem Teil der Patientinnen und Patienten führen CAR-T-Zellen zu langanhaltenden Remissionen.

Der Haken liegt im Aufwand: Die personalisierte Herstellung ist zeit- und kostenintensiv und gelingt nicht immer. Petris Projekt wird vom ERC mit knapp 1,5 Millionen Euro unterstützt.

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Genetische Bauanleitung mit Sicherheitsnetz

Für CAR-T-Zellen direkt im Körper braucht es einen Transportweg. Virale Vektoren können DNA mit dem CAR-Gen in T-Zellen einschleusen. Diese DNA wird dauerhaft in das Erbgut eingebaut, allerdings lässt sich nicht vollständig kontrollieren, an welcher Stelle des Genoms die Integration erfolgt. Bei einer Anwendung im gesamten Körper könnten virale Vektoren außerdem neben T-Zellen auch andere Körperzellen erreichen und genetisch verändern.

Eine andere Möglichkeit sind Lipid-Nanopartikel. Sie können mRNA mit der Bauanleitung für CARs in T-Zellen transportieren. Die mRNA wird nach kurzer Zeit abgebaut, sodass die Zellen die CAR-Proteine nur wenige Tage bilden. Petri und sein Team wollen nun dauerhafte CAR-Expression mit einer sichereren, zielgerichteten Integration verbinden: Geplant ist eine auf Lipid-Nanopartikeln basierende In-vivo-CAR-T-Zelltherapie mit neuartigen Genomeditierungswerkzeugen. Die genetische Information für den CAR soll in eine sogenannte Safe-Harbor-Region des T-Zell-Genoms gelangen.

Dass Lipid-Nanopartikel T-Zellen im Körper genetisch verändern können, ist bereits bekannt. Petri konnte nach eigenen Angaben außerdem zeigen, dass die neuen Genomeditierungswerkzeuge in T-Zellen funktionieren. Als Nächstes müssen die einzelnen Komponenten zusammengebracht und die Genwerkzeuge so optimiert werden, dass die CAR-Bauanleitung effizient, dauerhaft und sicher in die T-Zellen gelangt.

Sicherheitsprüfungen begleiten jeden Projektschritt. Untersucht werden unter anderem die Verteilung der Nanopartikel im Körper und die Stellen, an denen die genetische Information in das Erbgut integriert wird. Dafür nutzt das Team auch selbst entwickelte Analyseverfahren. In den kommenden fünf Jahren sollen Untersuchungen an Zellkulturen und Mäusen Daten liefern, die als Grundlage für ein Pre-IND-Meeting dienen und eine spätere klinische Erprobung vorbereiten.

Würzburger Netzwerk und ein Start Anfang 2027

Am Forschungsstandort Würzburg arbeiten mehrere Einrichtungen und Fachleute an dem Vorhaben mit. Hermann Einsele leitet die Medizinische Klinik und Poliklinik II, Michael Hudecek ist Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie. Jörg Vogel steht an der Spitze des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI). Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) WERA und das Bayerische Zentrum für Krebsforschung (BZKF) unterstützen die klinische Translation.

Zum Start des Projekts Anfang 2027 plant Petri, zwei Doktorandinnen oder Doktoranden sowie eine Postdoktorandin oder einen Postdoktoranden einzustellen. Die Arbeitsgruppe würde dadurch von derzeit sieben auf neun Mitglieder wachsen: sechs Naturwissenschaftlerinnen und Naturwissenschaftler, ein Mediziner und drei neu hinzukommende Stellen. Ein Teil des Teams wird bereits durch das Emmy-Noether-Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. Dort entwickelt die Gruppe CRISPR-2.0-Werkzeuge für zielgerichtete CAR-T-Zellprodukte zur Krebsbehandlung.

Petri wurde in Frankfurt am Main geboren und wuchs in Karben, Hessen, auf. Er studierte Humanmedizin in Heidelberg und forschte sechs Jahre am Massachusetts General Hospital sowie an der Harvard Medical School in Boston. Seit Sommer 2023 ist er am Universitätsklinikum Würzburg tätig, leitet dort eine Emmy-Noether-Forschungsgruppe am Institut für Zelluläre Immuntherapie, ist verheiratet und Vater eines Sohnes.

Von der Blutkrebstherapie zur Plattform

CAR-T-Zelltherapien nutzen gentechnisch veränderte körpereigene Immunzellen, um Krebs gezielt anzugreifen. Der CAR erkennt bestimmte Antigene auf Krebszellen und bindet daran; dadurch wird eine gerichtete Immunantwort ausgelöst. Eingesetzt werden die Therapien bei bestimmten Krebsarten und Autoimmunerkrankungen. Zugelassene CAR-T-Zelltherapien richten sich bislang gegen CD19 und BCMA, zwei Antigene, die mit hämatologischen Krebserkrankungen wie Leukämien und Lymphomen in Verbindung stehen.

Auch außerhalb Würzburgs wird an schnelleren, standardisierten und kosteneffizienteren Herstellungsverfahren gearbeitet. Fraunhofer entwickelt dafür gemeinsam mit Partnern Technologien und Prozesse, damit neue Therapieansätze leichter in die klinische Anwendung kommen. Über die Zulassung neuer Arzneimittel entscheiden die zuständigen Behörden.

Petri denkt derweil über die einzelne Therapie hinaus. Bei erfolgreicher Umsetzung soll in Würzburg eine Plattform für die In-vivo-Erzeugung und -Modifikation von Zelltherapien entstehen. Bis dahin stehen viele Tests an, Zellkulturen, Mäuse, Sicherheitsanalysen – und jede Menge Arbeit im Labor.