Kasseler Forschung will molekulare Händigkeit mit Licht verändern

In der Vakuumapparatur der Universität Kassel bekommen Moleküle keinen Tropfen Lösungsmittel ab. Stattdessen schweben sie in der Gasphase, werden mit Laserpulsen beschossen und anschließend untersucht. Genau dort wollen Kasseler Physiker und Chemiker herausfinden, ob sich die molekulare „Händigkeit“ mit Licht verändern lässt.

Chiralität beschreibt Moleküle, die sich wie rechte und linke Hände zueinander verhalten: spiegelbildlich, aber nicht deckungsgleich. Die beiden Varianten heißen Enantiomere. Obwohl sie dieselbe chemische Zusammensetzung und nahezu gleiche physikalische Eigenschaften besitzen, können sie sich in asymmetrischen Umgebungen – etwa im menschlichen Körper oder in Enzymen – völlig unterschiedlich verhalten.

Licht statt chemischer Umwege

Das Vorhaben ist das größte Sonderforschungsprojekt der Universität Kassel. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft stellt aktuell 10,7 Millionen Euro bereit. Neben Kassel sind Wissenschaftler der Universitäten Berlin, Hamburg, Marburg und Frankfurt am Main beteiligt. In Kassel arbeiten 13 Arbeitsgruppen mit rund 50 Wissenschaftlern an dem Verbund.

Die Kasseler Forschung zu Chiralität läuft bereits seit 2013. Zunächst wurde sie als vom Land Hessen gefördertes LOEWE-Spitzenforschungsprojekt betrieben. Einschließlich der aktuellen letzten Phase des Sonderforschungsprogramms flossen rund 35 Millionen Euro an die Universität Kassel.

Die ausgezeichneten Chemiker aus Frankreich und Japan, deren Nobelpreis dem Thema öffentliche Aufmerksamkeit verschaffte, entwickelten chemische Verfahren, mit denen sich bevorzugt die linke oder rechte Molekülform herstellen lässt. In Kassel geht man einen physikalischen Weg: Rechte Moleküle sollen durch Bestrahlung in linke Moleküle umgewandelt werden – oder umgekehrt.

Dafür kommen UV-, Röntgen- und Mikrowellenstrahlung sowie Kurzpulslaser zum Einsatz. Die Gasphase hat dabei einen praktischen Vorteil: Einzelne Moleküle lassen sich untersuchen, ohne dass sie in Lösungsmitteln schwimmen. Chemiker der Universität stellen dafür maßgeschneiderte Moleküle im Labor her. Ein ziemlich aufwendiger Tanz im Vakuum, nur dass niemand Musik aufdreht.

Langfristig könnten die Ergebnisse in der Medizin eine Rolle spielen, etwa bei der Herstellung von Medikamenten mit gezielt benötigter Molekülform. Beim Wirkstoff Ibuprofen wirkt eine spiegelbildliche Molekülform schmerzlindernd und entzündungshemmend, während die andere keine schmerzlindernde Wirkung hat und vom Körper ausgeschieden wird.

Auch Carvon macht den Unterschied unmittelbar erfahrbar: Eine Form riecht und schmeckt nach Kümmel, die andere nach Minze. In der Chemie entstehen bei gewöhnlichen Reaktionen allerdings meist gleiche Mengen beider Enantiomere. In lebenden Organismen sieht es anders aus. Sie sind homochiral: RNA und DNA enthalten ausschließlich rechtshändige beziehungsweise D-Ribose-Zucker, Proteine ausschließlich linkshändige beziehungsweise L-Aminosäuren. Alanin kann in zwei spiegelbildlichen Varianten entstehen, in lebenden Organismen kommt aber nur die linkshändige Form vor.

Vom Racemat zur bevorzugten Form

Die Forschung stellte deshalb die Frage, wie zelluläre Molekülfabriken homochirale Moleküle herstellen – und wie sich dieser Prozess chemisch nachahmen lässt. Schon länger war bekannt, dass ein chiraler Katalysator die Ausbeute eines Enantiomers erhöhen kann. Er beschleunigt nicht nur eine Reaktion, sondern verschiebt das normalerweise ausgeglichene Verhältnis zugunsten einer Variante.

Typische Katalysatoren für solche asymmetrischen Reaktionen bestanden aus einem Metallatom und einem chiralen organischen Molekül. Chemiker vermuteten, dass die Chiralität des Katalysators auf die Reaktionsprodukte übertragen wird. Wie genau das funktioniert und wie sich der Vorgang optimieren lässt, blieb lange unklar.

Ein Gemisch gleicher Mengen beider Formen heißt Racemat. Der Enantiomerenüberschuss, kurz ee, gibt an, um wie viel Prozent eine Form gegenüber der anderen überwiegt. Für Arzneimittel ist diese Kontrolle keine Nebensache. Beim Wirkstoff Thalidomid hatte ein Enantiomer die gewünschte beruhigende Wirkung, während das andere bei zahlreichen Kindern schwere Fehlbildungen verursachte. Weil sich beide Formen im Körper rasch ineinander umwandeln, hätte allerdings auch ein enantiomerenreines Präparat das Unglück nicht sicher verhindert.

Die Geschichte dieser Fragen reicht weit zurück. Louis Pasteur unterschied 1857 zwei spiegelbildliche Weinsäureformen und beobachtete, dass Bakterien nur eines der beiden Enantiomere verstoffwechselten. Biologische Prozesse besitzen also chirale Präferenzen. Anfang des 20. Jahrhunderts entwickelte Willy Marckwald die erste asymmetrische Reaktion, bei der eine chirale Base die Bildung eines Enantiomers begünstigte; der Effekt blieb jedoch gering.

1953 formulierte Charles Frank ein mathematisches Modell dafür, wie aus einer kleinen anfänglichen Asymmetrie vollständige Homochiralität entstehen kann. Dafür müssen drei Dinge zusammenkommen: Autokatalyse, bei der das Reaktionsprodukt seine eigene Bildung katalysiert; enantioselektive Katalyse, bei der eines der beiden Enantiomere bevorzugt entsteht; und gegenseitige Hemmung, bei der das Produkt zugleich die Bildung seines Spiegelbilds bremst.

Kagans überraschender Umweg

Autokatalyse und enantioselektive Katalyse waren bekannt. Ein experimenteller Nachweis ihrer Verbindung mit gegenseitiger Hemmung fehlte zunächst. Bis 1986 galt außerdem ein linearer Zusammenhang zwischen dem Enantiomerenüberschuss des chiralen Liganden und jenem des Reaktionsprodukts als gesichert.

Henri B. Kagan zeigte, dass diese Annahme nur für Katalysatoren mit genau einem Liganden gilt. Bei Metallkomplexen mit zwei Liganden können zwei homochirale Komplexe mit gleichhändigen Liganden und ein heterochiraler Komplex mit unterschiedlich händigen Liganden entstehen. Diese Komplexe sind Diastereomere und haben deshalb unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften.

Ist der heterochirale Komplex weniger reaktiv, entsteht ein positiver nichtlinearer Effekt: Das Produkt ist enantiomerenreiner als erwartet. Ist er reaktiver, fällt der Effekt negativ aus, das Produkt wird also weniger enantiomerenrein. Kagan führte dafür einen Korrekturfaktor ein, der das Verhältnis und die relative Reaktivität der Komplexe berücksichtigt.

1986 demonstrierte er nichtlineare Effekte unter anderem bei der Sharpless-Epox. Beim System von Ryoji Noyori erzeugte ein Liganden-ee von 15 Prozent ein Produkt mit 95 Prozent ee. Dahinter steckte ein Reservoir-Effekt: Der stabilere heterochirale Komplex band bevorzugt das weniger häufige Liganden-Enantiomer und entzog es der Katalyse.

Der Chemie-Nobelpreis 2026 geht an Henri B. Kagan aus Frankreich und Kenso Soai aus Japan. Ausgezeichnet werden ihre Entdeckungen zu nichtlinearen Effekten und Autokatalyse in der asymmetrischen organischen Synthese. Ihr Forschungsgebiet erklärt, wie sich aus einem nahezu ausgeglichenen Gemisch spiegelbildlicher Moleküle eine dominante molekulare Form entwickeln kann.

Wenn ein Molekül sich selbst anschiebt

Soai untersuchte die Reaktion von Diisopropylzink mit Pyridin-3-carbaldehyd. Das entstehende Alkoholprodukt wirkt als eigener Katalysator. 1990 führte die Reaktion zunächst zu einem Produkt mit nur 35 Prozent ee, obwohl der eingesetzte Katalysator 86 Prozent ee hatte.

Der Durchbruch gelang 1995 mit Pyrimidin-5-carbaldehyd. Ein anfänglicher ee von 2 Prozent stieg über vier Reaktionszyklen auf 88 Prozent. Das anfangs häufigere Enantiomer wurde also verstärkt. Damit waren die drei Bedingungen des Frank-Modells experimentell erfüllt. Soai erzeugte als Erster aus einer nichtchiralen Ausgangskombination durch Selbstverstärkung ein chirales Produkt.

Bei einem alkinylsubstituierten Derivat wuchs ein anfänglicher ee von 0,00005 Prozent nach drei Durchgängen auf über 99,5 Prozent. Die Stoffmenge des zunächst häufigeren Enantiomers nahm dabei 630.000-fach zu, die des anderen um weniger als das Tausendfache. Aus einem nahezu exakten 1:1-Gemisch wurde ein Verhältnis von fast 400:1.

Bei dieser absoluten asymmetrischen Synthese fehlt zunächst jeder äußere chirale Einfluss. Das entstehende Zinkalkoxid bildet sich zuerst als Racemat. Statistische Schwankungen erzeugen einen winzigen, anfangs nicht messbaren