In der Alten Aula der Philipps-Universität Marburg hat die IHK Kassel-Marburg den Wissenschafts- und Förderpreis 2026 verliehen. Seit 1984 zeichnet die Industrie- und Handelskammer Forschungsleistungen aus, die Wissenschaft und Wirtschaft in der Region zusammenbringen. Diesmal ging es um Krebsforschung, neue Wirkstoffe – und um die Frage, wer bei künstlicher Intelligenz eigentlich das Steuer in der Hand hält.

Universitätspräsident Thomas Nauss und Thomas Winzer, stellvertretender Vorsitzender der Regionalversammlung Marburg und Vorstandsmitglied der Inosoft AG, begrüßten die Gäste. Nauss nannte die Auszeichnungen ein Zeichen der gewachsenen Partnerschaft zwischen Forschung und Wirtschaft. Diese Zusammenarbeit solle die Wettbewerbsfähigkeit der Region Mittelhessen stärken. Winzer verwies auf den Wissenstransfer: Er fördere die Innovationskraft von Unternehmen und Region – und damit Wettbewerbsfähigkeit und Wachstum.

KI zwischen Aufbruch und Kontrolle

Professor Daniel Braun vom Fachbereich Mathematik und Informatik hielt den Festvortrag „Wer kontrolliert die künstliche Intelligenz? Wie Mensch und Maschine gemeinsam gute Arbeit gestalten“. Er sprach über Chancen und Risiken moderner KI-Systeme. Entscheidend sei eine wirksame Kontrolle durch Menschen, sagte Braun, gerade in Medizin, Finanzen und Wissenschaft. Dort kann ein falscher Klick schließlich mehr sein als bloß lästig.

Der mit 5.200 Euro dotierte Wissenschaftspreis ging an Dr. Juliane Susanne Funk vom Fachbereich Medizin. Ausgezeichnet wurde ihre Dissertation „Decoding the TP53 mutome: CRISPR perspectives on functional diversity and therapeutic interventions“. Funk untersuchte mit der Genschere CRISPR mehr als 9.000 Varianten des Tumorsuppressor-Gens TP53 und zeigte, wie bestimmte Mutationen die Schutzfunktion des Proteins beeinflussen.

TP53 erkennt Schäden im Erbgut und kann verhindern, dass sich beschädigte Zellen unkontrolliert vermehren. Wird das Gen verändert, gerät dieser Schutzmechanismus bei vielen Tumoren ins Wanken. Die Forschung kann deshalb eine Grundlage für personalisierte Krebstherapien bilden, bei denen die genetischen Besonderheiten einzelner Tumore berücksichtigt werden.

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9.225 Varianten im natürlichen Zellkontext

Die zugehörige Studie wurde am 7. Januar 2025 in Nature Genetics veröffentlicht. TP53 codiert den Tumorsuppressor p53 und ist in etwa der Hälfte aller Krebsarten mutiert. Bekannt sind mehr als 2.000 Missense-Mutationen, überwiegend in der DNA-Bindungsdomäne. Die zehn häufigsten sogenannten Hotspot-Mutationen machen etwa 30 Prozent der Fälle aus; rund 70 Prozent der übrigen Varianten waren bislang nur unzureichend charakterisiert.

Das Marburger Forschungsteam untersuchte 9.225 TP53-Varianten – etwa 94,5 Prozent der krebsassoziierten Missense-Mutationen. Dafür wurden die Veränderungen erstmals direkt am endogenen TP53-Gen erzeugt: mit CRISPR-Cas9-vermittelter homologer Rekombination, einem Verfahren, das auch als „saturation genome editing“ bezeichnet wird. Verwendet wurden HCT116-Kolorektalkarzinomzellen mit ursprünglich wildtypischem TP53. Die Forschenden beobachteten, wie fit die Zellen nach Aktivierung des p53-Signalwegs blieben, insbesondere nach Zugabe des Mdm2-Inhibitors Nutlin-3a. Bestrahlung, 5-Fluorouracil und Nährstoffentzug dienten zum Vergleich.

Bei Einzelmutationen ließen sich in 75,9 Prozent der Klone die Donor-DNA und in 56,4 Prozent die gewünschte Mutation nachweisen. Wildtyp-p53 und teilweise funktionsgeminderte Varianten induzierten p21 sowie typische p53-Expressionsprogramme. Vollständige Funktionsverluste, darunter bestimmte Missense- und Nonsense-Mutationen, verhinderten diese Reaktionen. Unter p53-Aktivierung konnten die Zellen dann weiter proliferieren.

Messbare Gain-of-Function-Effekte der Missense-Varianten traten unter den kurzfristigen Testbedingungen nicht auf. Bei R175H zeigten sich erhöhte p53-Spiegel sowie Migration, Invasion und Lebermetastasen erst nach wiederholter Passage in vivo. TP53-Mutationen können also zu einem Funktionsverlust führen; bestimmte Missense-Mutationen können unter zusätzlichen Veränderungen aber auch Gain-of-Function-Eigenschaften entwickeln.

Beim Codon R175 prüfte das Team 27 Varianten, darunter Missense-, Nonsense-, synonyme, Insertions- und Deletionsvarianten. Sie wurden in vollständigen Funktionsverlust, partiellen Funktionsverlust und wildtypähnliche Funktion eingeteilt. Die Ergebnisse waren in HCT116- und H460-Zellen stark vergleichbar. Die häufigsten krebsassoziierten R175-Varianten galten als Loss-of-Function. Mdm2- und Mdmx-Inhibitoren unterschieden die funktionellen Varianten besser als DNA-Schädigung oder Nährstoffentzug.

APR-246 und ZMC1 reduzierten die Fitness von R175H oder anderen Missense-Varianten nicht selektiv – auch nicht zusammen mit Nutlin-3a. Manche Varianten führten vor allem zur Apoptose, andere eher zum Zellzyklusarrest. R175S zeigte ein partielles Profil, eine Art „separation-of-function“-Muster.

Der umfassende Screen deckte Varianten in den Exons 5 bis 8 der DNA-Bindungsdomäne ab: alle möglichen Einzelbasen-Substitutionen, zusätzliche Zwei- und Drei-Basen-Substitutionen, Nonsense- und synonyme Varianten sowie kleine Insertionen und Deletionen. Für 99 Prozent der 3.458 möglichen Missense-Varianten wurden zuverlässige relative Fitnesswerte ermittelt. Frameshift- und Nonsense-Varianten zeigten einheitlich hohe Werte entsprechend einem Funktionsverlust. Auch In-frame-Deletionen von nur drei Basen führten häufig zu starkem Funktionsverlust.

55,2 Prozent der Substitutionsvarianten beeinträchtigten die p53-Funktion zumindest teilweise. Die meisten intronischen Varianten blieben funktionell unauffällig, Transversionen schädigten die Funktion im Allgemeinen stärker als Transitionen. Besonders empfindlich waren Mutationen nahe der DNA-Bindungsoberfläche, im hydrophoben Kern und an der Dimer-Schnittstelle. Oberflächennahe Positionen ohne direkte funktionelle Aufgabe erwiesen sich dagegen als toleranter.

Die gemessenen Fitnesswerte passten zur Häufigkeit entsprechender Mutationen in Krebstumoren, zur evolutionären Konservierung der betroffenen Aminosäure und zu bekannten Struktur-Funktions-Beziehungen. Varianten mit positiven Fitnesswerten kamen in Patientendaten häufiger vor und wurden als Loss-of-Function-Varianten unter Tumorselektion interpretiert.

Wenn eine Mutation das Spleißen verstellt

Der CRISPR-basierte relative Fitnesswert trennte pathogene von benignen ClinVar-Varianten mit hoher Genauigkeit. Die Fläche unter der Präzisions-Recall-Kurve lag bei 0,999. Mehr als 99 Prozent der pathogenen beziehungsweise wahrscheinlich pathogenen Kontrollvarianten wurden als funktionell abnormal erkannt, mehr als 98 Prozent der benignen beziehungsweise wahrscheinlich benignen Varianten als funktionell normal. Damit lieferten die Ergebnisse starke funktionelle Evidenz im Sinne der ACMG/AMP-Kriterien PS3 und BS3.

Im Vergleich zu früheren cDNA-Überexpressionsscreens unterschied der CRISPR-Screen krankheitsrelevante Missense-Varianten deutlich besser von neutralen Varianten. Etwa 20,3 Prozent der Missense-Varianten stufte CRISPR als Loss-of-Function ein, obwohl sie in einem früheren cDNA-Screen wildtypähnlich erschienen waren. Diese Varianten fanden sich in Tumoren häufiger als tatsächlich neutrale Varianten. Viele waren nur moderat thermisch destabilisiert und behielten teilweise Transkriptionsaktivität.

V157L und T256A machten Zellen gegenüber Nutlin-3a resistent. Bei 32 Grad Celsius kehrte die p53-Reaktion teilweise zurück. Arseniktrioxid stabilisierte beide Varianten – ein Hinweis auf mögliche pharmakologische Rettungsansätze.

Auch das Spleißen rückte in den Mittelpunkt. 55 von 56 zuvor beschriebenen spleißverändernden TP53-Varianten wurden im CRISPR-Screen als Loss-of-Function erkannt. Frameshift- und Nonsense-Mutationen führten durch vorzeitige Stopcodons häufig zu nonsense-mediated decay, kurz NMD; die TP53-mRNA war etwa 30-fach reduziert. Varianten nahe Exon-Intron-Grenzen und bestimmte intronische Veränderungen verursachten ebenfalls aberrantes Spleißen und Funktionsverlust.

Die Varianten E224D und die synonyme E224-Variante veränderten das Spleißen, erzeugten Frameshifts und verhinderten die Bildung des p53-Proteins. G199=, eine synonyme Variante,