MHH korrigiert fehlerhafte DNA-Base bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel per Gentherapie

In Hannover geht es um eine einzelne DNA-Base – und um die Hoffnung, dass daraus für Menschen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) mehr werden kann als nur ein Laborergebnis. Forschende der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben gemeinsam mit dem Renji-Krankenhaus in Shanghai eine experimentelle Gentherapie entwickelt, die genau an der fehlerhaften Stelle ansetzt.

AATM ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung. Ein Gendefekt beeinträchtigt die Bildung des Schutzeiweißes Alpha-1-Antitrypsin (AAT), das vor allem die Lunge schützt. Der Mangel kann zu Lungenemphysem, Leberfibrose oder Leberzirrhose führen; bei schweren Verläufen wird sogar eine Organtransplantation nötig. Eine heilende, ursächliche Behandlung gab es bislang nicht. Viele schwer betroffene Menschen benötigen lebenslang einmal pro Woche AAT-Infusionen.

Eine Korrektur ohne Doppelstrangbruch

Das MHH-Team zielte nicht darauf, eine intakte Genkopie einzuschleusen. Stattdessen veränderten die Forschenden mit CRISPR/Cas9 und Base-Editing gezielt eine einzelne fehlerhafte DNA-Base in den AAT-produzierenden Leberzellen. Anschließend wurde am gegenüberliegenden DNA-Strang ein Einzelstrangbruch erzeugt. Das natürliche Reparatursystem der Zelle ergänzte daraufhin die korrekte Sequenz – ohne den riskanteren Bruch beider DNA-Stränge.

Bei der Erkrankung liegt eine einzelne, genau definierte Mutation zugrunde. Beim Genotyp PiZZ befinden sich an zwei definierten Stellen falsche Basenpaare. Das gebildete AAT-Protein wird dadurch fehlerhaft gefaltet, verklumpt und kann die Leberzellen nicht verlassen. So entsteht der Mangel an funktionsfähigem Schutzprotein. Der Genotyp PiZ gilt deshalb als möglicher Prototyp für neue DNA- und RNA-basierte Therapien.

Die gemeinsame klinische Studie von MHH und Renji Hospital untersuchte zunächst Sicherheit und Wirksamkeit. Sieben Menschen mit AATM wurden in Shanghai behandelt. Eine im Journal of Hepatology veröffentlichte Leberbiopsie bestätigte bei einem Patienten, dass die zugrunde liegende SERPINA1-Mutation durch den In-vivo-Baseneditor präzise und effizient korrigiert worden war. Der Bericht beschreibt die Behandlung eines 66-jährigen Patienten ausführlich.

Die Erkrankung wird häufig spät erkannt. Ihre Symptome sind unspezifisch und werden anfangs nicht selten mit Asthma verwechselt. In Europa sind schätzungsweise 120.000 Menschen betroffen, in den USA ist AATM ebenfalls verbreitet. In Asien kommt die Erkrankung dagegen selten vor. Deshalb reisten die sieben Betroffenen gemeinsam mit medizinischem Personal der MHH nach Shanghai.

„Ich brauche die Infusionen nicht mehr“

Eine der behandelten Patientinnen war Katrin H., 55 Jahre alt und ehemalige Anästhesistin. Seit Jahren litt sie unter Atemnot, wurde zunehmend weniger belastbar und musste ihren Beruf aufgeben. 2011 wurde bei ihr an der MHH die schwerste Form des AATM diagnostiziert: Ihr Körper produzierte kein funktionsfähiges Schutzprotein.

Eine wöchentliche Augmentationstherapie mit AAT konnte das Fortschreiten ihrer Erkrankung nicht verhindern. Im März 2026 reiste sie für einen vierwöchigen Aufenthalt nach Shanghai und erhielt dort das Gentherapeutikum als Infusion. Danach zeigten Blutuntersuchungen, dass ihr Körper wieder funktionsfähiges Alpha-1-Antitrypsin bildete. Nebenwirkungen wurden nicht festgestellt. Die wöchentlichen Proteininfusionen benötigt sie inzwischen nicht mehr.

Bereits entstandene Schäden an Lunge und Leber kann die Gentherapie nicht rückgängig machen. Sie soll jedoch das Fortschreiten der Erkrankung stoppen. Ob das tatsächlich dauerhaft gelingt, muss sich in weiteren Untersuchungen zeigen. Die Behandlung ist bislang nicht zugelassen.

Die Kosten der Behandlungen in Shanghai übernahm ein chinesisches Unternehmen. Es hat die Base-Editing-Methode weiterentwickelt und hält die Patente darauf; zugleich finanzierte es die gemeinsame klinische Studie. Die klinische Prüfung soll an der MHH Anfang 2027 fortgesetzt werden. Weitere Behandlungen sollen künftig auch in Hannover möglich sein.

DNA, RNA und ein Rezeptbuch

Die menschliche Erbinformation liegt im Zellkern und umfasst rund sechs Milliarden Basenpaare. Sie verwendet die vier Basen A, T, C und G und enthält unter anderem die Bauanleitungen für Proteine wie AAT. Für die Proteinbildung greifen Zellen allerdings nicht direkt auf die DNA zurück. Sie erstellen eine RNA-Kopie, die den Zellkern verlässt. Die Kopie eines bestimmten DNA-Abschnitts heißt mRNA, also Messenger-RNA. DNA-Fehler tauchen deshalb auch in dieser Kopie auf.

Bei DNA-Therapien kann ein größerer Abschnitt mit der fehlerhaften Information aus Leberzellen entfernt und durch eine korrigierte Version ersetzt werden. Die behandelten Zellen sollen anschließend normales AAT herstellen. Weil die Veränderung bei der Zellteilung weitergegeben wird, könnte eine einmalige Behandlung im Idealfall dauerhaft wirken. Das Risiko: Unbeabsichtigte Veränderungen benachbarter Basenpaare könnten lebenslange Folgen haben. Beam Therapeutics entwickelt einen entsprechenden Ansatz. Intellia beendete die AATM-Entwicklung Ende 2024; ein klinischer Versuch für eine andere Erkrankung wurde nach einem ungeklärten Todesfall unterbrochen – Stand des Berichts: November 2025.

RNA-Eingriffe funktionieren vorübergehend. mRNA wird laufend gebildet und wieder abgebaut, entsprechende Medikamente müssten also regelmäßig verabreicht werden. Mit der ADAR-Technik soll gezielt ein einzelnes Basenpaar der mRNA korrigiert werden. Unerwünschte Wirkungen könnten dadurch geringer ausfallen und nach dem Abbau der veränderten mRNA typischerweise innerhalb einiger Wochen zurückgehen. An solchen Ansätzen arbeiten WAVE, KORRO, PrimeMedicine, ADARx und AIRNA.

Eine dritte Möglichkeit bietet siRNA, kurz für „small interfering RNA“. Kurze RNA-Stränge binden an die Ziel-mRNA und lösen sie auf. Dadurch wird die Bildung von AAT vollständig verhindert, sodass sich die Leber von schädlichen Z-AAT-Ablagerungen erholen kann. Takeda entwickelt einen entsprechenden Wirkstoff auf Grundlage von Vorarbeiten von Arrowhead.

Das Ganze klingt schnell nach schwer verdaulicher Molekülküche. Ein Bild hilft: DNA ist wie ein Kochbuch mit den Rezepten für Aufbau und Funktion des Körpers, RNA wie eine Kopie davon. Die mRNA entspricht der kopierten Rezeptseite für ein bestimmtes Protein. Eine Mutation ist der Fehler im Rezept. Beim DNA-Eingriff wird das fehlerhafte Kapitel ersetzt, bei der RNA-Therapie ein einzelner Buchstabe auf der Kopie korrigiert. siRNA sorgt dafür, dass die Kopie verschwindet, bevor sie gelesen werden kann.

Die Leber als Ziel – und die offenen Fragen

Ziel der DNA- und mRNA-Therapien ist, in der Leber ausreichend funktionelles AAT zu erzeugen und mindestens die schützende M-AAT-Konzentration, die sogenannte protektive Schwelle, zu erreichen. So sollen weitere Lungenschäden verhindert werden. Gleichzeitig könnte die Leber die eingelagerten, verklumpten Z-AAT-Proteine abbauen und sich erholen. Bereits entstandene Lungenschäden lassen sich damit nicht rückgängig machen.

Voraussetzung ist, dass das Medikament einen ausreichend großen Anteil der Leberzellen erreicht. Genau darin unterscheiden sich die Entwicklungsansätze. Die Wirkstoffe bestehen aus großen, biotechnologisch hergestellten Molekülen – als Tablette oder Kapsel taugen sie nicht, weil sie im Verdauungstrakt abgebaut würden. Deshalb werden sie in Transportstrukturen verpackt und subkutan oder intravenös verabreicht, damit Leberzellen sie aufnehmen.

Über neue DNA- und RNA-Therapien sprach auch die Alpha-1 Europe Alliance in einem Webinar für Vertreter ihrer Mitgliedsorganisationen. Referentin war Marion Bouchekareilh vom Forschungsinstitut für Translationale Onkologie in Bordeaux, die zum AATM forscht. Laut Dr. Michael Ott könnte der Hannoversche Ansatz langfristig auch bei anderen angeborenen genetischen Lebererkrankungen eingesetzt werden, wenn dort ebenfalls nur ein einzelner DNA-Baustein ersetzt werden muss.

Zahlreiche DNA- und RNA-basierte Medikamente befinden sich in Entwicklung oder klinischer Erprobung. Dafür werden Menschen mit AATM als Studienteilnehmende benötigt. Einige Studien rekrutieren in Deutschland allerdings keine Betroffenen, weil die verbreitete Substitutionstherapie eine Teilnahme ausschließt. Andere haben weiter gefasste Einschlusskriterien und finden auch in Deutschland statt. Informationen zu Medikamentenstudien stehen auf der Internetseite des Vereins