Am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) haben Forschende eine seltene genetische Variante des Schmerzkanals TRPA1 untersucht. Der Fall wirkt zunächst widersprüchlich: Ein 43-jähriger Patient leidet unter starken chronischen Schmerzen an Extremitäten und Bauch, obwohl der veränderte Kanal nicht – wie ursprünglich erwartet – überaktiv ist. Im Gegenteil. Die Variante H560D verringert seine elektrophysiologische Aktivität.

TRPA1 ist ein Protein beziehungsweise Ionenkanal auf Nozizeptoren. Durch den Einstrom geladener Teilchen trägt er dazu bei, elektrische Schmerzsignale auszulösen. Beim Patienten wurde eine Small Fiber Neuropathy (SFN) bestätigt. Dabei sind dünne periphere Nervenfasern geschädigt, an deren Enden Nozizeptoren sitzen. Typisch sind brennende oder stechende Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit und eine veränderte Wahrnehmung von Kälte und Wärme.

Der Schmerzkanal sitzt offenbar am falschen Ort

Die untersuchte Mutation lautet NM_007332.3:c.1678C>G (His560Asp; H560D). Sie senkt die Aktivität des Kanals, stört aber zugleich seinen Transport innerhalb der Nervenzellen. TRPA1 gelangt offenbar nicht korrekt an die Zelloberfläche; auch seine Verteilung am vorgesehenen Wirkort ist verändert. Genau diese fehlerhafte Positionierung könnte erklären, warum der Patient trotzdem starke neuropathische Beschwerden hat.

Für die Untersuchung unterzog sich der Patient einer neurologischen Untersuchung und einer Hautstanzbiopsie. Aus dem Biopsiematerial erzeugten die Forschenden zunächst induzierte pluripotente Stammzellen und daraus sensorische Neuronen. Diese waren elektrisch erregbar und zeigten typische neuronale und periphere Marker. Dr. Nicole Michelle Schottmann untersuchte die patienteneigenen Nervenzellen und verglich sie mit einem weiteren Zellmodell.

Zum Einsatz kamen Immunzytochemie, qRT-PCR und Patch-Clamp. Zusätzlich wurde hTRPA1_H560D in menschliche embryonale Nierenzellen, sogenannte HEK293-Zellen, eingebracht. Dort prüfte das Team den Kanal mit Kalziumflussmessungen, Kalzium-Bildgebung und Patch-Clamp.

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Gegenüber Allylisothiocyanat reagierte die Variante weniger empfindlich: In den sensorischen Neuronen lag der Wert bei P < 0,001, in den transfizierten HEK293-Zellen bei P < 0,05. Zellen mit TRPA1_H560D erzeugten nach Zugabe von Agonisten geringere Ströme als Zellen mit normalem TRPA1 (P < 0,05). Die TRPA1-Expression war ebenfalls reduziert (P < 0,001), die Lokalisation an der Zellmembran beeinträchtigt (P < 0,05) und die Glykosylierung des Kanals gestört. Die Lebensfähigkeit der HEK293-Zellen blieb unverändert.

In beiden In-vitro-Modellen verhielt sich H560D damit wie eine Funktionsverlust-Variante. Als mögliche Ursache der Schmerzen kommt laut Studie ein gestörter Membrantransport infolge der veränderten Glykosylierung infrage – nicht ausschließlich eine erhöhte Kanalaktivität. Die klinische Schmerzintensität lässt sich also nicht einfach aus einem einzelnen Messwert zur Ionenkanalaktivität ablesen. Transport und räumliche Verteilung innerhalb der Nervenstrukturen zählen mit.

Wenn kleine Nervenfasern Alarm schlagen

Small Fiber Neuropathy betrifft myelinisierte Aδ-Fasern und unmyelinisierte C-Fasern. Sie liegen unter anderem in der Haut, in peripheren Nerven und in Organen, wo sie an der Hautinnervation und der Regulation innerer Organe beteiligt sind. Klassifiziert wird die Erkrankung unter ICD-10 G62 („Sonstige Neuropathien“), genauer G62.88 („Sonstige näher bezeichnete Polyneuropathien“).

Viele Betroffene beschreiben brennende Schmerzen, besonders an den unteren Extremitäten. Dazu können Stechen, tiefe Schmerzen, Juckreiz und elektrische Missempfindungen kommen. Allodynie und Hyperalgesie, Parästhesien und Dysästhesien, verstärkte Kälte- oder Wärmeempfindlichkeit, Muskelschmerzen und Krämpfe gehören zu den möglichen Plussymptomen. Manche Beschwerden treten vor allem in Ruhe und nachts auf, andere werden während oder nach körperlicher Belastung stärker.

Es gibt auch Minussymptome: ein vermindertes Schmerzempfinden bis hin zur Analgesie, weniger Druck- oder Berührungsempfindlichkeit, Taubheitsgefühle, ein abgeschwächtes Kälte- oder Wärmeempfinden sowie örtliche Hautveränderungen. Sind autonome Nervenfasern beteiligt, können Störungen des autonomen Nervensystems hinzukommen.

Bei der längenabhängigen Form beginnen die Beschwerden meist symmetrisch an Händen und Füßen und breiten sich später auf Beine, Arme und Rumpf aus. Die längenunabhängige Form folgt keiner typischen Strumpf- oder Handschuhverteilung. Sie kann asymmetrisch an körpernahen Extremitäten, am Rumpf, im Gesicht oder fleckförmig auftreten, möglicherweise häufiger bei Frauen und jüngeren Menschen. Außerdem ist sie stärker mit immunvermittelten Erkrankungen verbunden.

Für die Abklärung braucht es eine ausführliche klinische Untersuchung und Anamnese, vor allem mit Blick auf mögliche Ursachen. Nervenleitgeschwindigkeit und Elektromyografie fallen bei SFN meist unauffällig aus, weil sie überwiegend große Nervenfasern erfassen. Eine Hautstanzbiopsie zur Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte hat deshalb zentrale diagnostische Bedeutung – und diente in diesem Fall zugleich als Ausgangsmaterial für die Zellmodelle.

Ergänzend können quantitative sensorische Testungen (QST) für Schmerz-, Temperatur- und Vibrationsempfinden, QSART zur Untersuchung autonomer Schweißdrüsenfasern, ein aktiver Stehtest beziehungsweise Schellong-Test, ein passiver NASA-Lean-Test oder gegebenenfalls eine Kipptischuntersuchung eingesetzt werden.

Vom Zellmodell zurück in die Klinik

Als primäre beziehungsweise hereditäre Ursachen kommen unter anderem Erythromelalgie, Natriumkanalerkrankungen, Amyloidose, Morbus Fabry, hereditäre sensible und autonome Neuropathien, Ehlers-Danlos-Syndrom und Marfan-Syndrom infrage. Zu den sekundär-metabolischen Ursachen zählen Diabetes mellitus, gestörte Glukosetoleranz, Hypothyreose und Vitamin-B12-Mangel. Diabetes mellitus beziehungsweise eine gestörte Glukosetoleranz gelten als häufigste sekundäre Ursache. Bei weiteren autoimmunvermittelten Ursachen werden unter anderem Sjögren-Syndrom, Sarkoidose und Lupus erythematodes genannt.

Die Würzburger Studie zeigt damit auch, warum genetische Befunde in der klinischen Praxis vorsichtig interpretiert werden müssen. Eine Variante kann mit einer Erkrankung verbunden sein, obwohl sie die unmittelbare Funktion eines Proteins vermindert statt verstärkt. Die gemessene Kanalfunktion und das, was ein Patient im Alltag spürt, müssen nicht deckungsgleich sein.

Die Arbeitsgruppe will als Nächstes die Mechanismen untersuchen, die genetische Veränderungen in schmerzassoziierten Genen mit dem klinischen Erscheinungsbild verbinden. Daraus könnten langfristig gezieltere Medikamente, präzisere diagnostische Verfahren bei Small Fiber Neuropathy und eine bessere Bewertung genetischer Ursachen entstehen. Bis zu einer konkreten Therapie ist es allerdings noch ein gutes Stück Weg.

Die Ergebnisse wurden von Nicole Michelle Schottmann als Erstautorin in der Fachzeitschrift PAIN veröffentlicht. Die Publikation „Functional impact of the TRPA1 H560D variant on neuropathic pain“ erschien am 27. Juli 2026 in der Oktoberausgabe des Journals: Schottmann et al. (2026), Pain, 167(10), S. 2375–2390, DOI: 10.1097/j.pain.0000000000004078, PMID: 42505153.

Eine Aufnahme der patienteneigenen Nervenzellen wurde als Titelbild der Oktoberausgabe ausgewählt. Die Zellkerne sind grün dargestellt, der TRPA1-Kanal magenta. Ein kleines Bild, aber mit einer ziemlich großen Pointe: Nicht nur die Frage, wie stark ein Kanal arbeitet, ist entscheidend – sondern auch, ob er überhaupt dort ankommt, wo die Nervenzelle ihn braucht.

Beteiligt waren neben dem Universitätsklinikum Würzburg die Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover sowie das Institut für Humangenetik der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen. Gefördert wurde das Projekt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DF