Ein internationales Forschungsteam hat HERC4 als bislang unbekannten Bestandteil der TNF-Signalwege für programmierten Zelltod identifiziert. Das Protein ist sowohl an der TNF-induzierten Nekroptose als auch an der Apoptose beteiligt. Die Studie „HERC4-mediated ubiquitination licenses RIPK1 to initiate TNF-induced cell death“ ist heute, am 28. September 2026, in Nature Structural & Molecular Biology erschienen. Beteiligt waren unter anderem Forschende der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften, der Universität zu Köln, des UCL Cancer Institute und des Nationalen Instituts für Biologische Wissenschaften in Peking.

Für die Medizin ist das nicht bloß ein weiterer Eintrag in einer langen Liste neuer Proteine. TNF, der Tumornekrosefaktor, ist ein Botenstoff des Immunsystems. Er reguliert Entzündungen und die Abwehr von Krankheitserregern – kann bei Fehlregulation aber auch Schaden anrichten. Rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Psoriasis stehen unter anderem mit einer gestörten TNF-Steuerung in Verbindung.

Vom Überleben zum Zelltod

Über den Rezeptor TNFR1 aktiviert TNF zwei Signalwege. Komplex I fördert zunächst die Produktion entzündungsfördernder Botenstoffe und unterstützt das Überleben der Zelle. Komplex II kann dagegen, wenn etwa Viren oder Bakterien die Zelle stören, den programmierten Zelltod auslösen. Das hilft dem Immunsystem dabei, infizierte Zellen zu beseitigen. Kippt die Steuerung allerdings, können akute oder anhaltende Entzündungen Organe und ganze Organsysteme schädigen.

Bislang war ungeklärt, wie genau der TNF-Signalweg vom Überlebens- zum Todessignal umschaltet. Diese Lücke schließt HERC4 zumindest ein gutes Stück. Die Forschenden identifizierten das Protein als E3-Ubiquitin-Ligase und als zentrale Schaltstelle des Übergangs.

Ubiquitinierung klingt sperrig, ist aber im Kern eine Markierung: Proteine werden mit Ubiquitin versehen, damit weitere Zellprozesse ausgelöst werden. In einem Knockout-Screen suchte das Team nach Proteinen, die an der Ubiquitinierung des Proteins RIPK1 beteiligt sind. RIPK1 sitzt dabei an einer entscheidenden Kreuzung – es ist ein zentrales Protein sowohl in Komplex I als auch in Komplex II.

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HERC4 war der einzige zuvor unbekannte Kandidat, dessen Ausschaltung Zellen vor dem durch TNF ausgelösten Zelltod schützte. Biochemische Untersuchungen zeigten anschließend, dass HERC4 an kinaseaktives RIPK1 aus Komplex I bindet und RIPK1 ubiquitiniert. Dadurch wird die Bildung von Komplex II eingeleitet. Dieser besteht aus RIPK1, RIPK3, FADD, Caspase-8 und cFLIP.

Apoptose oder Nekroptose

Welche Form des Zelltods folgt, hängt von den Mengenverhältnissen dieser Proteine ab. Die Zellen sterben dann durch Apoptose oder durch Nekroptose. Die Ergebnisse erklären damit, warum die Kinaseaktivität von RIPK1 für beide Zelltodformen erforderlich ist – und wie dasselbe Protein in Komplex I das Zellüberleben unterstützt, in Komplex II aber den Tod auslöst. Ein molekularer Umschalter, nur eben ohne Klickgeräusch.

Auch in Mausmodellen zeigte sich die Bedeutung von HERC4: Tiere ohne dieses Protein waren vor TNF-induzierten systemischen Entzündungen und akuter Leberschädigung geschützt. Ausgelöst wurden diese Krankheitsprozesse durch unkontrollierte Nekroptose beziehungsweise Apoptose. Die Forschungsmethode war eine experimentelle Studie mit Tieren.

TNF-Hemmer gehören deshalb zu den bedeutendsten Medikamenten gegen TNF-abhängige Entzündungserkrankungen. Derzeit werden sie injiziert. HERC4 könnte künftig einen zusätzlichen Ansatzpunkt für Therapien gegen rheumatoide Arthritis, IBD, Psoriasis, Sepsis und bestimmte Krebsarten bieten.

Ein möglicher Wirkstoff zum Schlucken

Das Team plant die Entwicklung oral einnehmbarer niedermolekularer HERC4-Hemmer. Ob solche Hemmer ein größeres Wirkspektrum als TNF-Inhibitoren erreichen können, wird derzeit untersucht. Bis daraus Medikamente werden, ist es freilich noch ein ordentliches Stück Weg: Ein Schutz in Mausmodellen ist kein fertiger Therapieplan für Menschen.

Für die Universität zu Köln ist die Arbeit dennoch ein wichtiger Beitrag zum Verständnis eines Signalwegs, der zwischen Schutz und Krankheit schmal balanciert. Der TNF-Signalweg soll Krankheitserreger bekämpfen und infizierte Zellen entfernen; läuft die Kontrolle aus dem Ruder, wird derselbe Mechanismus zur Belastung für den Körper. Genau an dieser Stelle setzt HERC4 an.

Die Studie ist am 28. September 2026 veröffentlicht worden. DOI: 10.1038/s41594-026-01871-y.